Är vi på väg mot en ny neurosedynskandal?

När det danska Medicinrådet samlades den 19 juni i år var det en punkt på dagordningen som stack ut. Rådets ordförande Jørgen Schøler Kristensen hade bjudit in två läkare som just hade publicerat en studie av ett av världens mest sålda läkemedel mot cancer. Och studien hade visat på anmärkningsvärda resultat, vilket Expressen var först i Sverige med att rapportera.  

– Jag var förvånad och forskarna var förvånade. Vi var alla förvånade, säger Jørgen Schøler Kristensen till Fokus. 

Läkemedlet heter lenalidomid och används mot en form av blodcancer, multipelt myelom. I Danmark har man studerat den senast rekommenderade behandlingen av preparatet där man har gett det till patienter som har genomgått en stamcellsbehandling mot sin sjukdom. Forskarna har jämfört patienternas utveckling före och efter att en ny rekommendationen för användningen av lenalidomid trädde i kraft 2020. Jørgen Schøler Kristensen betecknar resultatet som ”mycket överraskande”.   

– Det är alarmerande att vi på 364 patienter som fått lenalidomid inte ser någon effekt, varken på sjukdomsförlopp eller överlevnad, säger han. 

Dessutom gav lenalidomid så kraftiga biverkningar att en tredjedel av patienterna var tvungna att avbryta behandlingen i förtid. 

Innebär det att gigantiska summor läggs på ett läkemedel som inte gör nytta eller, än värre, som gör att vissa patienter dör i förtid?  Det är frågan som Jørgen Schøler Kristensen och Medicinrådet nu brottas med.  

Lenalidomid är egentligen ett derivat av skandalpreparatet neurosedyn som togs fram på 1950-talet av det tyska företaget Chemie Grünenthal och som först hyllades som en mirakelmedicin. Neurosedyn ansågs fungera mot allt från hosta till sömnsvårigheter, men uppmärksammades framför allt för att det lindrade illamående hos gravida. Tusentals kvinnor i bland annat Sverige, Storbritannien och Tyskland fick neurosedyn, innan det framkom att läkemedlet gav mycket allvarliga fosterskador. Ibland bara av en enda tablett. Flera tusen barn föddes utan armar och ben, andra med fyra fingrar och tretton tår. Ytterligare ett stort antal dog före födseln eller i ung ålder. 

Skandalen var ett faktum och ledde till omfattande rättsprocesser. I Sverige fick målet mot läkemedelsbolaget Astra, som marknadsförde neurosedyn här, enorm uppmärksamhet i media. Det slutade med förlikning och att Astra tvingades betala mycket stora skadestånd under många år. Neurosedyn drogs tillbaka från hyllorna i början på sextiotalet, men i forskarvärlden släppte man inte tanken på att preparatet hade förtjänster.  

Närmast av en slump upptäcktes att neurosedyn hade effekt mot lepra och i början på nittiotalet fann forskare vid Rockefeller University att medicinen även hade effekt på vissa cancertumörer. År 1998 godkändes läkemedelsbolaget Celgenes substans talidomid för behandling av lepra. Den verkliga renässansen kom dock åtta år senare, 2006, när FDA godkände  talidomid och lenalidomid (med varumärket Revlimid) för behandling av patienter med multipelt myelom, den näst vanligaste blodcancerformen efter lymfom. Den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, följde efter och år 2013 godkändes även neurosedyn-derivatet pomalidomid, under varumärket Pomalyst, mot multipelt myelom. 

Under de två decennier som gått sedan lanseringen har försäljningen av dessa preparat exploderat. I många år var Revlimid/lenalidomid världens tredje mest sålda läkemedel. Under toppåret 2021 var försäljningen drygt 130 miljarder kronor i världen. Den andra substansen, Pomylast/pomalidomid, såldes förra året för 30 miljarder kronor.  

I Sverige har neurosedyn-derivaten varit rekommenderad behandling i alla sjukdomsstadier av multipelt myelom sedan 2015. Fram till 2021 var det också det cancerläkemedel som såldes för mest pengar, 623 miljoner kronor. Försäljningen av lenalidomid har dock börjat falla sedan patentet gick ut och generika tilläts år 2022. 

Läkare och forskare på området talar om neurosedyn-derivaten som en revolution för patienter med myelom.  

– Behandlingen är mycket effektiv och har en mycket bekväm biverkningsprofil. Vi har flera patienter som har mått extremt bra i många, många år, nästan lika bra som friska patienter, säger exempelvis Agoston Gyula Szabo, läkare på hematologiska institutionen på Rigshospitalet i Köpenhamn. 

Numera har han patienter som levt med sjukdomen i upp till åtta år.   

– För 20 år sedan levde patienter med multipelt myelom bara i tre eller fyra år. Det är otroligt att ha en läkemedelskombination som är så bra för patienterna.  

Men Agoston Gyula Szabo är också huvudförfattare till en dansk studie som visar att behandlingen inte fungerar. Hur hänger det här ihop? 

Multipelt myelom är en kronisk och obotlig sjukdom. Länge gjordes få framsteg, men de senaste 20 åren har behandlingarna förbättrats kraftigt. Det beror på en kombination av stamcellsbehandlingar och nya preparat på marknaden, framför allt imider (neurosedyn-derivat) och proteashämmare. De nya behandlingarna kan hejda förloppet och även trycka tillbaka sjukdomen, men inte bota den. Sjukdomen kan försvinna under perioder, men kommer alltid tillbaka.  

Efter påtryckningar från såväl patientgrupper som media och efter att man omförhandlat priset med leverantören beslöt det danska Medicinrådet under 2019 att rekommendera lenalidomid för de som genomgått en stamcellstransplanation mot multipelt myelom. Den nya rekommendationen trädde i kraft den 1 januari 2020. Det fanns dock tveksamheter, berättar rådets ordförande Jørgen Schøler Kristensen. 

– Vi var osäkra på om de resultat som visades i studier gällde även för danska patienter. De danska behandlingarna före stamcellstransplantation skilde sig från studiens.  

Danskarna undrade också om den fördel i sjukdomsförloppet (PFS, progression free survival) som visades i de gjorda studierna gällde även överlevnaden (OS, overall survival). Därför initierade danskarna en ny studie som alltså blev klar i våras. 

– Vi blev alla förvånade av resultatet, säger Schøler Kristensen  

Detta då de utgick från att med de löpande förbättringar i vården som sker över tid så borde både sjukdomsförloppet och överlevnaden vara bättre i den egna studien, eftersom det var den senast gjorda.  

– Men vi såg ingen förbättring alls. Så det var en sak. För det andra var mängden biverkningar fler än vi hade sett i (de tidigare) studierna.  

En teori publicerades i den vetenskapliga tidskriften Natures Blood Cancer Journal för en dryg månad sedan. Där varnar artikelförfattarna för att inbromsning av sjukdomsförloppet inte automatiskt medför förbättrad överlevnad, i synnerhet inte hos biologiskt äldre och svagare patienter. Eftersom merparten av de som insjuknar är över 60 år, rör det sig om en stor patientgrupp. Artikelförfattarna talar om “heterogena utfall” och tillägger att i vissa studier har “subgruppsheterogenitet lett till en uppenbar brist på OS-nytta eller till och med en skadlig effekt på OS i studiepopulationen”.   

I klarspråk innebär detta att neurosedyn-derivat har olika effekt på yngre och äldre patienter. I de äldre grupperna kan preparaten rent av försämra överlevnaden i stället för att förbättra den. Skälet är att neurosedyn-derivatens initiala effekt visserligen är stark, men tumörerna i multipelt myelom återkommer alltid och för äldre och svagare patienter kan sjukdomen då komma tillbaka i en mer aggressiv form vilket gör att döden påskyndas.   

Jørgen Schøler Kristensen säger att det behövs mer information innan man kan dra några säkra slutsatser eller fatta beslut om nya rekommendationer för de neurosedynbaserade substanserna.  

– Avgörande för Medicinrådet är att man fattar vetenskapligt välgrundade beslut, säger han. 

Det är också viktigt att känna till att en så kallad real world-studie som den danska har brister, säger han.  Patienterna går med i studien vid olika tillfällen och kan ha fått olika behandlingar dessförinnan, vilket gör det komplicerat att jämföra rakt av mellan dem. Läkaren och forskaren Agoston Gyula Szabo pekar på att bara tre fjärdedelar av patienterna i den danska studien fick lenalidomid, även efter att behandlingen rekommenderades. 

– För mig är det mest värdefulla med studien, informationen om hur läkarna använder lenalidomid. Tyvärr har fokus blivit på jämförelsen mellan de två kohorterna.  

Han intresserar sig framför allt för de kraftiga biverkningar som framkom. De gör att det kan vara bättre att avstå från behandlingen under en period, för att i stället sätta in den när sjukdomen kommer tillbaka.  

– Vi fann att en tredjedel av patienterna avbröt behandlingen med lenalidomid under det första året och att huvudorsaken till detta var biverkningar. Alla dessa patienter var i remission och mådde bra, så det kan ha påverkat hur många biverkningar de skulle stå ut med. 

Gyula Szabo säger också att studien gjordes för att ge verkliga bidrag till patienter och deras läkare när de beslutade om de vill använda denna behandling. Han menar att resultatet måste bedömas mot bakgrund av andra studiers resultat. En genomgång av forskningsläget visar att det finns många studier på området och flera som pekar på problem med effekten hos äldre patienter. Trots det är varningarna om preparaten få.  

Det danska medicinrådets ordförande Jørgen Schøler Kristensen framhäver även han vikten av att alla beslut fattas på vetenskaplig grund. Rådet har därför bett sin specialistkommitté på området, bestående av kliniska experter och patientrepresentanter, att skärskåda den forskning som finns. Därefter kommer man att komma fram till ett av tre alternativ. 

– Ett, att vi rekommenderar att man fortsätter som nu för att bevisen för motsatsen inte är tillräckligt starka. I det andra fallet kan man komma till slutsatsen att vissa patientgrupper inte tjänar på behandlingen. Det tredje alternativet  är att det inte finns tillräckliga bevis för att vi ska kunna rekommendera det längre , säger Jørgen Schøler Kristensen. 

Toppbild: Hundratals barn föddes av mödrar som tog Contergans sömntabletter under graviditeten som läkare ordinerat.

Tips? Mejla reportern: [email protected]

***

Läs även: Så blev kronan en skräpvaluta

Läs även: Vad fan får vi för licensavgiften?