Det nya arvet

Hur mycket smör bredde din farfar på mackan? Stressade din mamma mycket under graviditeten? Började din pappa röka redan som tolvåring? Och hur många miljögifter utsattes din mormor egentligen för som ung?

Svaren på dessa frågor kan delvis förklara varför du mår som du gör, är som du är, och till och med hur länge du kommer att leva. Det handlar om att dina far- och morföräldrars levnadsvillkor, hälsa, matvanor och uppväxtmiljö har satt spår i generna. Men det handlar också om att vi inte är helt utelämnade åt det genetiska lotteriet, att det faktiskt går att påverka våra gener och därmed vår hälsa. Inte minst handlar det om att kunna förebygga och bota sjukdom. Det handlar om epigenetik, och sysselsätter just nu forskare världen över inom ett stort antal fält. Från cancer och hjärt-kärlsjukdomar, till diabetes och depressioner. Det är en vetenskaplig revolution som utmanar Darwins evolutionsteori och gamla sanningar om arv och miljö och som har gett ny kunskap om hur människans arvsmassa egentligen fungerar.

Epigenetik betyder »utanpå generna«, och handlar om hur kroppens celler kan slå på och av gener. Därmed kan celler, trots att de har samma arvsmassa, se så olika ut och ha så olika funktioner. Människans gener, vårt dna, är i stort desamma i varje cell i kroppen. Däremot skiljer sig de epigenetiska förutsättningarna i kroppens olika celltyper – det är epigenetiken som styr hur generna används. Och i dag tyder det mesta på att påverkan av miljöfaktorer, stress, matvanor och livsstil kan påverka epigenetiken och därmed orsaka sjukdom.

För att göra detta mer lättförståeligt så brukar forskarna dra en parallell till datorernas värld. Om genetiken är kroppens hårdvara så kan epigenetiken beskrivas som dess mjukvara. Sören Lehmann, överläkare i hematologi vid Karolinska universitetssjukhuset som forskar på epigenetik och cancer, har en annan liknelse.

– En fjäril går från att vara en larv till att bli en puppa och så småningom en fjäril. Genom dessa utvecklingsstadier ser den helt olika ut, trots att den har exakt samma dna. Det är epigenetiken som reglerar vilka uttryck fjärilens dna tar sig, säger Sören Lehmann.

I dag vet forskarna relativt mycket om mekanismerna bakom denna vetenskap. Framför allt om dna-metylering, som är den bäst studerade formen av epigenetisk förändring, och innebär att en metylgrupp sätts på dna:t och därmed ändrar dess uttryck. Men när det för ett tiotal år sedan började komma forskning som visade hur föränderliga människans gener faktiskt är, var det många som hade svårt att tro sina ögon. Kunde det verkligen vara så att tidigare generationers livsvillkor satte spår i ättlingarnas arvsmassa?

Genetiska genvägar. Människans gener är mer föränderliga än vad man hittills trott. Epigenetiken kan förklara varför farfars livsstil kan påverka barnbarnens hälsa. (På bilden: Hans, 83 år, sonen Martin, 58 år, hans son Erik, 26 år, och hans son Edvin, 1,5 år.)

En av de klentrogna var Lars Olov Bygren, professor i socialmedicin vid Umeå universitet och Karolinska institutet i Huddinge.  Han, en vänlig farbror med vitt hår och lågmäld framtoning, fick för några år sedan internationella medier att vallfärda till Sverige för att rapportera om en forskningsstudie från de norrbottniska skogarna. I den så kallade Överkalixstudien gick Lars Olov Bygren och hans kollegor igenom kyrkböcker från 1800-talet och framåt för att se hur tillgången på mat påverkat barn och barnbarn till de människor som levde då.

I denna isolerade landsända var befolkningen helt beroende av det som jorden gav, och födointaget kunde skilja sig enormt mellan svältår, då skördarna uteblev, och goda år, då tillgången på spannmål och kött var bra. Studien, som påbörjades redan under 1980-talet, var tänkt att undersöka konsekvenserna av att som barn lida av svält och undernäring. Men -resultatet kom som en överraskning även för forskarna själva. För slutsatsen blev att hur mycket framför allt farfar åt under åren före puberteten, då spermieproduktionen startade, direkt påverkade risken för söner och sonsöner att drabbas av hjärt- och kärlsjukdomar. Ett högt kaloriintag innebar att avkomman levde sex år kortare jämfört med dem vars farföräldrar levt på svältgränsen åren före puberteten.

– Resultatet av studien var helt oväntat, även för mig. Jag hade snarare trott det motsatta; att svält under barndomen ledde till ohälsa senare i livet. Men det stämde bara på de barn som var riktigt små under svältåren, de som ännu inte fyllt två år, säger Lars Olov Bygren, som nu arbetar vidare med att följa upp hur det gått för de senare generationerna av ättlingar till Överkalixborna.

Det verkar nämligen vara så att tidig näringsbrist, exempelvis på fosterstadiet, kan ge epigenetiska förändringar. Det visar bland annat en annan känd studie, som kommer från Holland och enligt vilken barn som fötts av mödrar som var gravida under svältåren under andra världskrigets slut både hade lägre födelsevikt och skilda epigenetiska tillstånd jämfört med barn födda senare, under mer gynnsamma år.

Formbart foster.Hur mamman lever under graviditeten kan påverka barnets genetiska struktur. Stress och svält under graviditeten kan ge epigenetiska förändringar hos avkomman, tror forskarna. (På bilden: Caroline, 31 år, gravid i vecka 36.)

Ovanstående studier är bara två exempel på modern forskning som ger epigenetikens pionjärer rätt. Åtminstone på vissa punkter. En av dessa hette Conrad Waddington. Han var en brittisk utvecklingsbiolog och filosof som brukar kallas för epigenetikens fader. Under sent 1930-tal formulerade han den första teorin om epigenetisk assimilering, som utgick från Darwins utvecklingsteori och kunde förklara hur vissa förvärvade drag kan gå i arv. Waddingtons arbete var viktigt, men än mer banbrytande var de idéer som presenterades av den franska biologen och vetenskapsmannen Jean-Baptiste de Lamarck, född 1744. Han var den första vetenskapsmannen som presenterade en evolutionsteori, där han bland annat hävdade att genetiska drag kan förvärvas på kort tid, under en livstid, för att sedan gå i arv till avkomman. Det vanligaste exemplet på detta skulle vara giraffens långa hals, som alltså enligt Lamarck var ett resultat av att dessa djur var tvungna att sträcka sig högt efter föda och att deras avkomma i sin tur därför föddes med något längre hals. Men Lamarcks idéer skulle komma att hamna i skymundan när Charles Darwins evolutionsteori »Om arternas uppkomst« gavs ut 1859. Och mer än så – i skenet av Darwin ansågs Lamarcks teori vara helt felaktig, den var en av historiens många vetenskapliga snedsteg.

Det skulle dröja mer än ett sekel innan Lamarcks tankegångar fick upprättelse. Inte förrän i början av 2000-talet började den epigenetiska grundforskningen ta fart. Och det skulle dröja ytterligare några år innan det slog igenom på bred front. Bara de senaste åren så har ny teknik för att analysera stora mängder data revolutionerat flera grenar av denna forskning. Ett exempel på detta är en studie från Lunds universitet, som i somras rönte stor uppmärksamhet internationellt. Den leddes av Charlotte Ling, en av de främsta forskarna i världen inom området epigenetik och diabetes typ 2, den vanligaste formen av diabetes hos vuxna människor.

Charlotte Lings forskargrupp tittar på skillnader mellan friska personer och diabetessjuka och studerar hur olika miljöfaktorer, som naturligt åldrande, kost och graden av fysisk aktivitet, påverkar de epigenetiska förutsättningarna. I den nya studien kunde de visa att män som gått från ett stillsittande liv till att börja motionera ett par dagar i veckan genomgått epigenetiska förändringar i 7 000 olika gener, som bland annat påverkar lagrandet av fett och risken att drabbas av övervikt och diabetes.

– Det verkar alltså som att fysisk aktivitet kan sätta i gång en mekanism som kan minska risken att drabbas av dessa sjukdomar, säger Charlotte Ling.

Det både positiva och negativa med epigenetiska förändringar är att de kan ske väldigt snabbt. Inte bara kan det räcka med att börja träna regelbundet i några månaders tid för att undvika sjukdom. Ett annat exempel är att studier där blod från nyfödda bebisars navelsträngar analyserats visar på skillnader i programmeringen av dna mellan de som fötts vaginalt respektive med kejsarsnitt. Detta skulle kunna förklara varför immunologiska sjukdomar som allergi, astma och diabetes är något vanligare hos personer som fötts med kejsarsnitt.

– Troligen har det att göra med att barn som föds vaginalt genomgår en process där stress och adrenalin förbereder dem för livet utanför. Vid kejsarsnitt saknas den här långsamma upptrappningen och därför ser den epigenetiska utvecklingen annorlunda ut, säger Tomas Ekström, professor i molekylär cellbiologi och en av de första i Sverige som började ägna sig åt epigenetisk forskning.

De första timmarna, dagarna och veckorna i ett liv kan alltså sätta spår i generna. Inte minst genom en så basal sak som omvårdnad. Kanske framför allt bristande sådan. Det visar studier av råttor, där de ungar vars mammor pysslat om dem, slickat dem och gett dem närhet, både blir mer stresståliga som vuxna och har epigenetisk struktur som skiljer sig från de råttungar vars mödrar negligerat dem.

– Epigenetiken kan hjälpa oss att förstå vad som är ärftligt och vad som är orsakat av miljön. Den kan exempelvis hjälpa oss att förklara varför bara den ena av två genetiskt identiska tvillingar drabbas av en viss sjukdom, säger Nancy Pedersen, professor i genetisk epidemiologi vid Karolinska Institutet i Solna och sedan 1984 knuten till det svenska tvillingregistret.

Ett av de bästa bevisen på epigenetikens betydelse är just studiet av enäggstvillingar. Förutom att de ofta ser likadana ut så är enäggstvillingar även genetiskt identiska då de har samma dna. Men trots att ett tvillingpar har exakt samma arvsmassa så kan det finnas stora epigenetiska skillnader mellan de bägge individerna. Därför är Sveriges stora tvillingregister, som samlar data om landets alla tvillingar, också en guldgruva för forskarna.

 Stora skillnader. Enäggstvillingar har exakt samma arvsmassa men kan ändå drabbas av olika sjukdomar. Genom att undersöka epigenetiska förändringar hos tvillingar kan forskarna se hur arv och miljö samverkar. (Ashma och Arina, 13 år, enäggstvillingar.)

Nancy Pedersen och hennes forskargrupp studerar just nu epigenetiska förändringar hos enäggstvillingar som är över 50 år gamla, med fokus på åldrandet och dess sjukdomar. Tvillingarna genomgår regelbundna kontroller av hjärt- och kärlhälsa och kognitiva tester som kan visa på demenssjukdomar. I första hand fokuserar forskarna på tvillingpar där den ena blivit dement och den andra inte. Genom att studera tvillingarnas epigenetiska mönster över tid hoppas Nancy Pedersen få mer kunskap om kopplingen mellan arv och miljö.

Detta är förstås applicerbart även på andra sjukdomar. Epigenetiken kan också vara nyckeln till att förstå mer om cancer, en annan av de verkligt stora folksjukdomarna som drabbar en tredjedel av alla svenskar någon gång i livet. I dag vet man nämligen att epigenetiska förändringar förekommer i så gott som alla former av cancer.

– De senaste fem åren har det skett en dramatisk kunskapsutveckling om cancerns epigenetik. Till stor del beror det på nya tekniker som gör det möjligt att undersöka hela genomet, alltså hela cancercellens dna, på en och samma gång, säger Sören Lehmann.

Han och kollegorna Rolf Ohlsson och Karl Ekwall befinner sig i inledningsfasen av ett nytt forskningsprojekt på Karolinska Institutet i Huddinge. De samlar just nu in benmärgsprover från patienter som nyligen diagnosticerats med den vanligaste formen av akut leukemi hos vuxna, AML, för att studera de epigenetiska förändringarna hos den här gruppen. AML drabbar varje år omkring 350 svenskar och långtidsöverlevnaden är låg, mellan 15 och 20 procent.

I fallet med AML så vet forskarna att människor som i större utsträckning exponerats för lösningsmedel och bensen löper större risk att drabbas, och att dessa miljögifter ger epigenetiska förändringar. Även personer som tidigare i livet behandlats med cellgifter, som ju tar död på kroppens celler och på så vis ger epigenetiska förändringar, är en riskgrupp; omkring tio procent av dem som insjuknar i AML är tidigare cancerpatienter.

– Redan i dag kan vi se om patienten kommer att leva kort eller lång tid efter avslutad behandling. På lite längre sikt är målet förstås att hitta nya behandlingsmetoder som kan vrida tillbaka de epigenetiska förändringarna hos den drabbade, säger Karl Ekwall, som är professor i medicinsk genetik med inriktning på epigenetik.

Första födelsedagen. Förlossningen sätter spår i generna. Det kan förklara varför barn som fötts med kejsarsnitt löper större risk att drabbas av allergier. (På bilden: Blixten, 2,5 veckor gammal.)

Det är just detta – att epigenetiska förändringar faktiskt är reversibla – som bådar gott inför framtiden. Bara under de senaste åren har detta forskningsfält mognat och gått från grundforskning till tillämpad forskning.

Det finns redan i dag en handfull godkända preparat i både Europa och USA som bygger på att de epigenetiska processerna som aktiverats hos den cancersjuka stoppas. Det är bland annat läkemedel som hämmar dna-metyleringen genom att stoppa de -enzymer som ligger bakom. Medicinerna har visat sig ha goda resultat på just vissa former av leukemi. Att det går att justera epigenetiska förändringar utan att ta död på cellerna är en viktig faktor. Det innebär en stor potential att skapa nya och betydligt mer effektiva och skonsamma cancerbehandlingar, jämfört med cellgifter, som slår ut kroppens alla celler med kraftiga biverkningar som följd.

Den här nya kunskapen, och insikten att varje individ faktiskt kan påverka inte bara sina egna gener, utan även sina barns och barnbarns, är hisnande för många.

– Det som är fantastiskt med epigenetik är att den går att förändra. Vet du att du har ett riskabelt epigenetiskt mönster kan du påverka detta genom medicin eller livsstil, säger Charlotte Ling.

Det är förstås en oerhörd möjlighet som kommer att bli allt viktigare i framtiden. Men med den följer också ett större individuellt ansvar, vilket säkert kan skapa en del oro hos många människor.  Och eftersom även stress och traumatiska upplevevlser hos gravida har visat sig kunna ge epigenetiska förändringar hos avkomman, är det inte helt enkelt att förhålla sig till den nya kunskapen. För vem blir inte stressad av att veta att man riskerar att föra det vidare till sitt ofödda barn?

– Det är klart att det vilar ett tungt ansvar på en som förälder, nu när man vet hur mycket man kan påverka sina barns hälsa genom sina egna levnadsvanor, säger Charlotte Ling, som ändå anser att fördelarna vida överskrider de eventuellt negativa konsekvenserna på detta område.

För genom att bättre förstå hur epigenetiken regleras så finns det en stor potential att inte bara bota, utan även förebygga sjukdom på ett mycket tidigt stadium. Små epigenetiska förändringar kan nämligen ske långt innan personen insjuknar, och om de upptäcks i tid finns möjlighet att förhindra att sjukdomen bryter ut.

Trots de senaste årens jättekliv så är forskarna bara i början av att förstå epigenetikens mysterier.

Om några decennier kanske det är fullkomligt naturligt att vi pratar om vikten av att »vårda vårt epigenom«, att anpassa våra levnadsvanor utifrån de individuella förutsättningarna som var och en fått i det genetiska lotteriet.

Ta hand om dig. Om inte för din egen skull, så för dina barns och barnbarns, kan mycket väl rådet lyda från Socialstyrelsen inom en inte alltför avlägsen framtid.

Ovärderlig omsorg. Studier tyder på att en förälders förmåga att ta hand om sin avkomma påverkar den epigenetiska strukturen hos barnet. Det kan handla om allt från närhet och ömhet, till mat och andra miljöfaktorer. (På bilden: Margareta, 32 år, med dottern Elin, 3 år.)