Doktorn och diagnosen

Utanför fönstret stretar byggarbetarna på. De senaste årens konstanta moln av byggdamm är pålitligt på plats trots att morgonen är tidig. Nya hus reser sig ur marken strax norr om Stockholm. Karolinska sjukhuset och Karolinska institutet i Solna sammanförs och föds på nytt i ett slamrande, ibland kaotiskt och till synes oändligt förlossningsarbete.

I en av huskropparna sitter överläkaren och genetikern Ann Nordgren och rotar igenom högar av papper.

– Vänta ska du få se, här någonstans, säger hon och gräver frenetiskt vidare bland dokumentationen av sjuka barn utan medicinsk diagnos.

Varje dag föds de, barnen som utmanar vår föreställning av normalitet. Som gör den välvilliga frågan »gick allt bra?« komplicerad att besvara för de nyblivna föräldrarna.

– Jo, det gick bra, men …

Men något är inte riktigt bra. Ibland är det uppenbart med en gång, ibland kommer vetskapen smygande med åren. Paletten av ovanliga diagnoser, en del av den mänskliga variationen, är överväldigande rik. I Sverige klassas en diagnos som sällsynt om den registreras hos högst 1 av 10 000 personer. Men man räknar med att det finns ungefär 8 000 sällsynta diagnoser fördelade på 4–5 procent av Sveriges befolkning.

Här finns barn med olika former av utvecklingsstörningar, med oklar könstillhörighet, med skelett som inte slutar växa, skelett som skjuter skott åt olika håll, med hud som vill lossna eller hud som torkar ut. Här finns barn som åldras i förtid, barn med medfödda missbildningar och så förstås barnen som inte alls överlever.

I hela Europa har 30 miljoner människor en sällsynt diagnos. Femtio procent av dem saknar helt diagnos. Något är fel, men ingen kan säga vad. De här människorna hamnar i en sjukvårdskarusell som är omänsklig. Barn med en sällsynt diagnos kräver ofta oändliga mängder omsorg och omvårdnad. Men inte nog med det. Läkarna de träffar har aldrig stött på sjukdomen tidigare och kan därför inte ge kompetenta råd. Och föräldrarna har kanske inte ens ett namn på tillståndet, någon slags förklaring för sig själva och för alla släktingar och vänner som frågar.

I brist på verkliga fakta bildar barnen och deras anhöriga föreningar, som svenska Anonymous, för personer som saknar diagnos. Där delar de erfarenheter, glädje, sorg och kunskap. Samtidigt som de söker. Hela tiden söker. Finns här ett annat barn som ser ut som mitt barn, som beter sig som mitt barn? Kan de ha samma sjukdom? Vilken sjukdomen än är?

Det är för de här barnens och föräldrarnas skull som överläkaren och genetikern Ann Nordgren, med en eldsjäls energi, byggt upp Expertteamet för syndromdiagnostik på Karolinska sjukhuset i Solna. Sedan snart två år tillbaka har teamet unika möjligheter, tack vare ny genetisk massekvenseringsteknik, att ställa diagnos på barn som fram till nu levt sina liv i ovisshet.

– Av dem som kommer till oss i dag, och som aldrig fått något namn på sitt tillstånd, kan vi ge åtminstone hälften en diagnos, säger Ann Nordgren.

Hon har själv, liksom flera av sina kolleger, nyligen funnit helt nya genetiska mutationer bland patienterna, sådana som aldrig namngivits tidigare. Efter publicering har läkare från andra delar av världen, som känt igen de aktuella symptomen, hört av sig. Sökt efter en mutation på samma plats i sina patienters genom (arvsmassa) och … bingo! Samma diagnos. Ett av kanske 3-4 barn i världen. Andra mutationer är till synes helt unika. En individ i världen. För ett ögonblick känslan av att sväva ensam genom ett svart universum.

Kring sig har Ann Nordgren samlat några av landets främsta läkare med erfarenhet av missbildningar, utvecklingsstörningar och autismtillstånd, orsakade av olika former av genetiska mutationer. Här finns till exempel dubbelspecialisten TH Bui – gynekolog och genetiker – som var med och införde fosterdiagnostik i Sverige. Och skråets egen grand old man, barnläkaren Göran Annerén, som »nog sett fler knepiga barn än någon annan människa i Sverige«. Här finns specialister på skelettsjukdomar, metabola sjukdomar, muskelsjukdomar och mycket mer. Här finns en obducent som specialiserat sig på foster.

Under sina karriärer har dessa läkare på nära håll upplevt genomets förunderliga resa.

Eller, om vi ska vara petiga, människans förmåga att se och läsa det mänskliga genomet. De senaste decenniernas framsteg vad gäller att titta på våra kromosomer med allt bättre upplösning, vi kan tänka på det som pixlar, är den direkta orsaken till att rekordmånga barn i Sverige sedan ett par år tillbaka får diagnoser.

– Under den första halvan av 1900-talet hade vi grovt klumpat ihop ett antal tillstånd helt utifrån barnens symptom, det vill säga de fysiska och beteendemässiga tecken de uppvisade, säger Göran Annerén.

På så vis hade britten John Langdon Down redan 1866 beskrivit de symptom som fick hans namn, Downs syndrom, utifrån upptäckten av ett antal barn med liknande ansiktsdrag. Down själv lyckades dock aldrig förstå orsaken till detta tillstånd. Redan tidigt fanns dock kunskapen om att äldre föräldrar löpte större risk att få barn med Downs.

Inte förrän i slutet av 1950-talet kom tekniken för att se att den gemensamma nämnaren hos personerna med dessa symptom var en extra kromosom, nummer 21.

Den typen av teknik, kromosomanalys, förbluffade mänskligheten från mitten av 1900-talet och framåt. I sina laboratorier hällde genetiker och forskare ut mänskliga cellkärnor på objektglas, färgade dem, fixerade dem och … voilà. Våra 46 kromosomer serverade på ett fat.

Så satt Göran Annerén under sin tidiga karriär, 1970-tal i Uppsala, och radade upp kromosomer intill varandra. Granskade dem noggrant, så småningom på en dataskärm. Sökte avvikelser.

Koden för allt liv synligt för blotta ögat.

Eller … inte?

– Gränsen för vad ett vant mänskligt öga kan se är tillskott eller förlust av cirka 5–10 miljoner baspar, det vill säga de enskilda byggstenarna, i kromosomen. Mutationer som är mindre än så kan man inte se i en kromosomanalys.

Med den nya tekniken kan Ann Nordgren ge drygt hälften av patienterna en diagnos.

Den erfarne genetikern letar i en kromosomanalys efter cirka 550 »band« (så kallade efter de färgnyanser de får i samband med infärgningen) som ska finnas på rätt plats i kromosomerna. Med den här tidiga grovkorniga upplösningen kunde man exempelvis bekräfta gemensamma mutationer hos barn man tidigare, på kliniska symptom, klumpat ihop under namn som Downs syndrom, Turners syndrom och Cri du Chat. Mutationerna hos dessa tillstånd var tillräckligt »stora« för att synas för blotta ögat i kromosomanalys.

Men sedan gick utvecklingen snabbt.

– Olika tekniker för att färga vissa segment av kromosomen tillät oss att se fler detaljer. Nu hittade vi till exempel mutationen för Williams syndrom, säger Göran Annerén.

Nästa stora steg, kallad subtelomerfish, bidrog i början av 1990-talet ytterligare till inzoomningen av kromosomen. Nu färgade man specifikt ändarna av kromosomerna där det relativt ofta sker mutationer och kunde beskriva ytterligare ett 30-tal sjukdomstillstånd som tidigare saknat förklaring. Tillstånden började kallas saker som »deletion 1q35« eftersom diagnosen bekräftades av de genetiska mutationernas plats i kromosomerna och inte på upptäckten av de symptom som detta orsakade.

Med den efterföljande arraytekniken, som nu funnits i cirka tio år, fick plötsligt ytterligare tjugo procent av barn med utvecklingsstörning en diagnos. Array gav läkarna möjlighet att se mutationer i kromosombitar av storleken 20 000–50 000 baspar, i stället för den ursprungliga kromosomanalysens 5–10 miljoner baspar.

Och nu har den verkligt stora revolutionen kommit. Den helexomsekvensering som ger oss möjlighet att finna genetiska mutationer hos varenda byggsten i kromosomen. Som ensam bidragit till att nya genetiska diagnoser de senaste åren stått som spön i backen.

Men varför måste då barnläkare och genetiker som Ann Nordgren i dag utföra noggranna fysiska undersökningar och utreda släktskap av barn med okända diagnoser? Kan man inte bara ta ett blodprov, läsa av den genetiska koden i helexomsekvensering och konstatera mutationen?

– Nej, om det ändå vore så enkelt. De fysiska symptomen är fortfarande avgörande, säger Ann Nordgren.

Orsaken är den enorma mängd information som en helexomundersökning producerar. För trots att man i denna undersökning uteslutit de cirka 98 procent av vår arvsmassa som inte innehåller proteinkodande gener och »bara« tittar på resterande två procent av vårt genom, det vill säga de drygt 20 000 generna, blir materialet ohanterligt.

– Varje gen består i genomsnitt av 27 000 baspar. Mutationer kan finnas var som helst bland dem, säger Ann Nordgren.

Inte bara kan finnas, utan kommer att finnas. I mängd.

– Hos en frisk människa kommer vi att hitta 40 000 –60 000 positioner i generna som inte stämmer överens med vår referenssekvens, konstaterar sjukhusgenetikern Helena Malmgren.

Av detta förstår man att en filtrering krävs.

– Med hjälp av datakraft kan vi filtrera bort alla kända normalvarianter, alltså sådana varianter i vår arvsmassa som vi inte anser vara sjukdomsframkallande. Då är vi kanske nere på 2 000–3 000 tänkbara mutationer. Också det en ohanterlig mängd.

I kommande filtreringssteg blir läkarnas fysiska undersökning avgörande.

Om man konstaterat att barnets mamma är frisk kan man exempelvis filtrera bort alla genetiska varianter som barnet har gemensamt med mamman.

– Med en frisk mor är det ganska osannolikt att de genvarianterna ska orsaka sjukdomen.

I nästa steg letar man specifikt i de regioner på kromosomerna som man sedan tidigare vet orsakar de specifika symptom barnen uppvisar.

– Till slut är vi kanske nere på 10–12 tänkbara mutationer och då kan vi börja söka i den internationella litteraturen, säger Helena Malmgren.

Har man någon annanstans i världen funnit mutationer i de här generna? Vilka symptom gav det i så fall? Stämmer det överens med patienten vi har framför oss? Och om inte – kan det finnas kombinationer av mutationer som ger de här särskilda symptomen?

– Vi har teknologin som möjliggör sekvenseringen av hela vår arvsmassa, men det stora arbetet är att tolka datan. Det kräver kunskap och erfarenhet. Man måste kunna titta på patienten och göra en rimlig bedömning: kan den här mutationen orsaka alla de symptom vi ser hos personen framför oss?

– Här är den! Nu ska du få höra!

Överläkare Ann Nordgren har funnit vad hon sökte. Ett av de många barn hon undersökt, som hon har i sitt huvud, grubblar över, diskuterar på konferenser. Ett mysterium.

Hon börjar rabbla:

– Gomspalt, hypospadi, hörselnedsättning, trånga tårkanaler, lågt sittande bakåtroterade öron, avvikande tänder …

Här gör hon en paus, tänker så att det knakar, tankarna flimrar förbi där innanför pupillerna innan hon återupptar uppräkningen:

– Sakralgrop som egentligen inte har någon klinisk betydelse, svettas aldrig, strävt hår, onormala naglar…

Det här, säger Ann Nordgren, liknar i mångt och mycket Rapp-Hodgkins syndrom som först karaktäriserades 1968. Men hypospadi (en medfödd missbildning av det manliga könsorganet) stämmer inte.

– Och det här ärftlighetsmönstret …

Hon viftar med patientens pedigree, släktträd.

–… stämmer inte heller. Jag tror det kan vara något annat.

Journalister gnäller ibland över att de inte kan läsa en tidning utan att bedöma vad de ser: vinklar, layout, typsnitt. Filmskapare kan inte längre se film utan att koppla på den kritiska blicken: ljussättning, story, klippning.

Alla yrken har väl sina yrkesskador.

Ann Nordgren då? Hon har skrivit kapitlet om syndromutredning i läroboken om klinisk genetik. I sin kliniska vardag undersöker hon avvikande barn och därefter deras föräldrar för att se om symptomen också finns hos dem, om än i subtilare form. Det finns inte en millimeter i den mänskliga fysiska uppenbarelsen som hon inte kan koppla till specifika genetiska avvikelser: inte en näsvariant, hårvirvel, huvudgrop eller ett spretande lillfinger.

Försök förstå vad som händer när hon befinner sig i ett rum fullt av människor.

– Jag ser potentiella diagnoser överallt, säger hon halvt roat, halvt plågat.

En gång satt hon på ett tåg någonstans i Sverige. Så kom ett barn springande genom vagnen.

– Jag tänkte: det kan inte vara sant! Det är ett kabukibarn.

Namnet kabuki syftar på det karaktäristiska utseendet som liknar sminkningen hos skådespelarna i den traditionella japanska teaterformen med samma namn.

Det föds mellan två och fyra barn per år i Sverige med den diagnosen.

– Några sekunder senare kom pojkens syskon – med samma utseende!

Ann Nordgren gav sig inte till känna till barnens mamma.

Åren gick utan att hon kunde glömma barnen på tåget.

– Så en dag stod de plötsligt här på vår mottagning, säger hon.

Modern hade aldrig fått någon förklaring till barnens symptom, men några veckor senare var Kabukidiagnosen ställd.

Hur långt sträcker sig Ann Nordgrens engagemang?

Hon besöker föreningar för olika små sällsynta diagnoser över hela landet, hon planerar en gala för barn med ovanliga sjukdomar och hon vill starta en egen vårdcentral i Stockholm för barn med ovanliga diagnoser.

Det skulle i så fall bli den första i världen.

– Många av de här barnen har multiorganproblematik och deras föräldrar kan få ägna enorma mängder av tid åt att besöka olika sjukvårdsinrättningar. Det handlar om Kafkaartade vandringar genom sjukhuskorridorerna med läkare som blir osäkra över minsta detalj: Törs man ge en vaccinspruta till ett barn med den här diagnosen? Påverkar sjukdomen den mängd allergimedicin som ska administreras?

Bland föräldrar till barn med multiorganproblematik råder det ingen tvekan. Det vore en drömlösning. Tanken på att få ta sitt barn till en vårdcentral med experter på ovanliga diagnoser får ögonen att tåras på hårt prövade anhöriga. Vittnesmålen om vad Ann Nordgren och hennes team betyder för föräldrar som äntligen fått besked om vad deras barn lider av för sjukdom är många.

Det fanns en tid, och den är inte avlägsen, då människor med ovanliga diagnoser antingen avrättades, gömdes undan eller visades upp i freakshows. Vårt sätt att hantera våra medmänniskors anomalier och vår rädsla för det okända har genom historien tagit de mest vulgära former – barnen har ansetts vara antingen gudars straff eller orakel i sig själva – och de har givit upphov till berättelser om elefantmän, skäggiga damer och missfoster.

Men är denna mörka tid över, ens i vår del av världen?

Knappast.

Det räcker med några få samtal med personer drabbade av ovanliga sjukdomar för att förstå den alienering de kan drabbas av. Ta hudsjukdomen iktyos som exempel, vars olika varianter ger torr, sträv, förtjockad och fjällig hud på delar av kroppen eller hela kroppen.

Barnen mår bra av sol och värme, men på stränderna drar människor sig undan.

Är det smittsamt? Låter föräldrarna sitt brännskadade barn ligga i solen?

– Vi skriver skyltar och sätter upp bredvid vår dotter, beskriver en mamma.

– Vi skriver att hon inte smittar. Vi försöker kort förklara att hon har en genetisk sjukdom.

Å andra sidan, det förtröstansfulla. När människor inte är rädda längre, inte känner sig hotade. Då växer empatin, viljan att vara till hjälp.

Inte konstigt att föräldrar vill ha en diagnos på sina barn, även om det bara blir en krånglig kombination av bokstäver och siffror. En kod för var i kromosomen mutationen skett.

Detta är en människa.

Din blick säger mer om dig än om henne.

Var inte rädd.

Fakta | Sällsynta diagnoser

Cri du Chat (5p-deletions-syndromet)

Medför utvecklingsstörning och en hel del andra missbildningar, exempelvis hjärtfel. Orsakas av avsaknad av en del av kromosom 5. Syndromet har fått sitt namn av att barnet under de första levnadsmånaderna har ett karaktäristiskt skrik.

Williams syndrom

Kombination av vissa missbildningar samt utvecklingsstörning, Orsakas av förlust av en del av kromosom 7. I Sverige föds cirka 5–10 barn per år med Williams syndrom. Karaktäristiskt för barn med syndromet är att de är pratglada och orädda för människor de inte känner.

Kabuki

Orsakas ofta av nymutation på kromosom 12. I Sverige föds 3-4 barn per år med kabuki. Namnet anspelar på det karaktäristiska utseendet som liknar sminkningen hos skådespelarna i den traditionella japanska teaterformen med samma namn.

Turners syndrom

Flickor som saknar hela eller delar av den ena x-kromosomen, vilket i de flesta fall leder till kortvuxenhet samt att flickan inte kommer i puberteten på naturlig väg. Äggstockarna producerar inte heller ägg. Det finns runt 1 800 flickor/kvinnor med Turners syndrom i Sverige, varav bara cirka hälften är kliniskt kända.

Rapp-Hodgkins syndrom

Orsakas av mutationer i genen TP63. Färre än 100 patienter rapporterade i hela världen. Personer med syndromet har femtio procents risk att föra tillståndet vidare till sina barn. Ofta en kombination av läpp-käk-gomspalt och symptom från huden med torra ögon och nedsatt förmåga att svettas. Inget eller tunt, skört och torrt hår, för få och sköra tänder med avvikande form och små förtjockade naglar.

Iktyos

Samlingsnamn för en grupp mer eller mindre sällsynta hudsjukdomar på hela eller delar av kroppen. De flesta varianter är mycket svåra. Det föds 2–4 barn per år med svår iktyos. Behandlingen går ut på att lindra symtomen med bad/dusch och smörjning dagligen. En del har behov av invärtes medicinering.

Downs syndrom (trisomi 21)

I Sverige föds årligen 120–140 barn med Downs. Orsakas i 94 procent av fallen av en extra kopia av kromosom 21. Diagnos ställs kliniskt framför allt på utseendemässiga faktorer. 

Fakta | Ändrat arv

Mutationer är plötsliga förändringar i arvsanlagen. Kan orsakas då dna-molekyler misslyckas med att göra perfekta kopior av sig själva. De kan också bero på att vissa kromosomer faller bort eller byter plats.

Om det skulle bli en mutation i en könscell så kan förändringen gå i arv från generation till generation. Mutationer kan också vara till nytta eftersom de kan skapa nya arter. Vi människor är ett exempel. 98,4 % av våra gener är desamma som generna hos schimpansen.